清華新聞網(wǎng)1月16日電 人類(lèi)大腦皮層有約160億個(gè)神經(jīng)元，主要分為谷氨酸能興奮性神經(jīng)元與γ-氨基丁酸能抑制性神經(jīng)元兩大類(lèi)。同時(shí)，根據(jù)形態(tài)、連接靶點(diǎn)、電生理特性及基因表達(dá)差異，研究人員已在哺乳動(dòng)物大腦皮層中鑒定出數(shù)百種神經(jīng)元亞型。抑制性神經(jīng)元如同“大腦的剎車(chē)系統(tǒng)”，負(fù)責(zé)維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮-抑制平衡；這一平衡一旦被破壞，會(huì)引發(fā)癲癇、自閉癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在進(jìn)化過(guò)程中，大腦皮層擴(kuò)張伴隨著抑制性神經(jīng)元數(shù)量與比例的同步增加。然而，在人類(lèi)大腦發(fā)育過(guò)程中不同類(lèi)型抑制性神經(jīng)元是如何有序產(chǎn)生的，以及人腦通過(guò)何種機(jī)制實(shí)現(xiàn)抑制性神經(jīng)元數(shù)量和比例的顯著擴(kuò)增，至今仍是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的核心科學(xué)問(wèn)題。
1月15日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院米達(dá)副教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院朱蘭院士團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究“腦室下區(qū)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞維持人腦抑制性神經(jīng)元的持續(xù)產(chǎn)生”（Subventricular zone radial glial cells maintain inhibitory neuron production in the human brain）。該研究聚焦人腦動(dòng)態(tài)發(fā)育過(guò)程，基于珍貴樣本系統(tǒng)繪制了人類(lèi)大腦內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起（MGE）腦區(qū)的細(xì)胞發(fā)育圖譜，首次在人類(lèi)胎兒大腦中發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)獨(dú)特的神經(jīng)干細(xì)胞類(lèi)型——SVZ RGC（腦室下區(qū)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞），并揭示SVZ RGC在人類(lèi)妊娠期中持續(xù)產(chǎn)生抑制性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而增加了人類(lèi)大腦皮層抑制性神經(jīng)元的數(shù)量及比例。該研究為深入理解人類(lèi)特有的大腦抑制性神經(jīng)元發(fā)育機(jī)制和在進(jìn)化上大腦皮層擴(kuò)張機(jī)制提供了重要理論基礎(chǔ)。鑒于抑制性神經(jīng)元的功能缺陷與癲癇、自閉癥等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，這類(lèi)新型神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)將為制定未來(lái)相關(guān)疾病的潛在干預(yù)策略開(kāi)辟新的方向。
哺乳動(dòng)物大腦皮層抑制性神經(jīng)元主要起源于腹側(cè)端腦中的內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起（MGE）。研究團(tuán)隊(duì)綜合應(yīng)用空間轉(zhuǎn)錄組與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，系統(tǒng)描繪了人類(lèi)妊娠第9周到第39周MGE腦區(qū)的發(fā)育景觀(guān)。研究首次在人類(lèi)胎兒MGE腦區(qū)中發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新型神經(jīng)干細(xì)胞類(lèi)型（SVZ RGC），其在分子標(biāo)記、空間分布與分裂行為上均與之前報(bào)道過(guò)的神經(jīng)干細(xì)胞類(lèi)型具有明顯區(qū)別?？缥锓N比較分析顯示，SVZ RGC普遍存在于靈長(zhǎng)類(lèi)大腦中，但在小鼠大腦中未見(jiàn)同源類(lèi)型。功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)顯示，SVZ RGC在人類(lèi)胎兒期持續(xù)產(chǎn)生抑制性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，揭示SVZ RGC是人類(lèi)大腦抑制性神經(jīng)元數(shù)量與比例增多的關(guān)鍵細(xì)胞基礎(chǔ)。
圖1.人類(lèi)內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起中不同細(xì)胞類(lèi)型的鑒定。圖中采用不同的形態(tài)與顏色標(biāo)示各異的細(xì)胞類(lèi)型
人類(lèi)大腦神經(jīng)元的驚人多樣性是支撐高級(jí)腦認(rèn)知功能的根本基石。人類(lèi)大腦中數(shù)量巨大、種類(lèi)繁多的神經(jīng)元是如何由數(shù)量和種類(lèi)都相對(duì)有限的神經(jīng)干細(xì)胞有序產(chǎn)生的，是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要科學(xué)問(wèn)題。該研究系統(tǒng)繪制了人類(lèi)胎兒MGE腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)生時(shí)空?qǐng)D譜，揭示了人類(lèi)大腦抑制性神經(jīng)元多樣性產(chǎn)生的核心機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)MGE中存在高度區(qū)隔化的神經(jīng)祖細(xì)胞域（progenitor domain），并且該祖細(xì)胞域與多種抑制性神經(jīng)元譜系之間具有明確對(duì)應(yīng)關(guān)系。同時(shí)，研究揭示人類(lèi)MGE中的神經(jīng)發(fā)生具有嚴(yán)格的時(shí)空規(guī)律：發(fā)育早期，位于腦室區(qū)（VZ）的LHX8/ISL1+和NR2F1/NR2F2+祖細(xì)胞域率先進(jìn)行神經(jīng)發(fā)生；發(fā)育后期，位于腦室下區(qū)（SVZ）的EPHA5/MEF2C+，CRABP1/ANGPT2+和LHX6/NFIA+祖細(xì)胞域成為了主要的神經(jīng)發(fā)生場(chǎng)所。這些結(jié)果表明，在人類(lèi)大腦發(fā)育過(guò)程中部分抑制性神經(jīng)元類(lèi)型的身份早在祖細(xì)胞階段就已建立，并受到其“出生地”和“出生時(shí)間”的嚴(yán)格限制。
圖2.人類(lèi)內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起神經(jīng)發(fā)生的時(shí)空動(dòng)態(tài)。圖中不同顏色的圓圈對(duì)應(yīng)不同的祖細(xì)胞域，箭頭顏色則標(biāo)示了由此產(chǎn)生的特定神經(jīng)元譜系
該研究提出了一個(gè)“雙引擎模型”，闡釋大腦皮層進(jìn)化邏輯，即人類(lèi)大腦皮層擴(kuò)張是由兩類(lèi)進(jìn)化上獨(dú)特的神經(jīng)干細(xì)胞類(lèi)型協(xié)同驅(qū)動(dòng)：位于背側(cè)端腦（大腦皮層）中的oRG（外側(cè)放射狀膠質(zhì)細(xì)胞）如同“興奮性神經(jīng)元工廠(chǎng)”，主導(dǎo)興奮性神經(jīng)元的數(shù)量擴(kuò)增；位于腹側(cè)端腦中的SVZ RGC驅(qū)動(dòng)了抑制性神經(jīng)元數(shù)量和比例的增加。二者的協(xié)同工作，共同保障了人類(lèi)大腦興奮-抑制網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)平衡與高級(jí)腦認(rèn)知功能的建立。研究揭示，人腦無(wú)與倫比的結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜性源于進(jìn)化上特有的發(fā)育機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為深入理解大腦皮層進(jìn)化規(guī)律和相關(guān)調(diào)控機(jī)制提供了重要理論框架。
高質(zhì)量生物樣本的獲取，始終是推進(jìn)人類(lèi)發(fā)育相關(guān)研究的關(guān)鍵瓶頸。研究的順利實(shí)施得益于北京協(xié)和醫(yī)院朱蘭院士團(tuán)隊(duì)所構(gòu)建的標(biāo)準(zhǔn)化人類(lèi)胎兒生物樣本庫(kù)及配套發(fā)育研究平臺(tái)。這一體系化的研究平臺(tái)為包括本項(xiàng)腦發(fā)育研究在內(nèi)的多項(xiàng)前沿探索提供了不可或缺的樣本支撐與研究基礎(chǔ)。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授，清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員米達(dá)與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院朱蘭院士為論文共同通訊作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后賈隴忠、2019級(jí)博士生李曉寒、2021級(jí)博士生燕逸銘、博士后徐林壑以及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院2025屆博士畢業(yè)生郭建賓為論文共同第一作者。
研究得到國(guó)家科技創(chuàng)新2030“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、清華大學(xué)篤實(shí)專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家高水平醫(yī)院臨床科研專(zhuān)項(xiàng)、山東省泰山學(xué)者專(zhuān)項(xiàng)基金等的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.adw1803
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
