清華新聞網(wǎng)1月19日電 腫瘤與免疫系統(tǒng)的復(fù)雜互動(dòng)，不僅深化了人們對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的理解，更推動(dòng)了腫瘤免疫學(xué)從基礎(chǔ)研究向臨床治療的重要跨越，成為當(dāng)代腫瘤治療領(lǐng)域的重要里程碑。隨著科學(xué)探索的持續(xù)深入，越來(lái)越多的證據(jù)揭示，神經(jīng)信號(hào)在腫瘤的發(fā)生、演進(jìn)及侵襲過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色，腫瘤神經(jīng)生物學(xué)正成為引領(lǐng)腫瘤前沿研究與臨床轉(zhuǎn)化的重要新方向。
神經(jīng)侵犯（perineural invasion, PNI）是腫瘤與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生異常互作的典型病理表現(xiàn)，也是膽管癌、胰腺癌等多種實(shí)體腫瘤高度侵襲性的關(guān)鍵標(biāo)志，與腫瘤的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)，已成為限制患者生存獲益的重要病理因素之一。盡管神經(jīng)侵犯在臨床病理評(píng)估中具有重要價(jià)值，但其發(fā)生的空間結(jié)構(gòu)特征及其背后的分子調(diào)控機(jī)制長(zhǎng)期未被系統(tǒng)闡明。
近日，北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院董家鴻院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合該院病理科尹洪芳團(tuán)隊(duì)在遠(yuǎn)端膽管癌（dCCA）神經(jīng)互作調(diào)控研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次利用Xenium亞細(xì)胞分辨率空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，系統(tǒng)解析了dCCA神經(jīng)侵犯微環(huán)境的細(xì)胞與分子空間特征，繪制了首張dCCA神經(jīng)侵犯高精度空間細(xì)胞圖譜。
該研究整合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)與高分辨率病理形態(tài)學(xué)分析，構(gòu)建了一個(gè)涵蓋35萬(wàn)余個(gè)空間定位單細(xì)胞、20種主要細(xì)胞類(lèi)型的神經(jīng)侵犯空間圖譜。該圖譜在同一組織框架下，實(shí)現(xiàn)了病理H&E染色、免疫熒光成像與空間轉(zhuǎn)錄組信號(hào)的精準(zhǔn)配準(zhǔn)與一一對(duì)應(yīng)，從而高精度還原了神經(jīng)侵犯微環(huán)境中關(guān)鍵細(xì)胞互作與分子事件的空間全貌。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)每位患者所有病理切片中的神經(jīng)侵犯病例區(qū)域進(jìn)行了系統(tǒng)全面的標(biāo)注，并結(jié)合腫瘤大小計(jì)算了個(gè)體層面的神經(jīng)侵犯相對(duì)密度指標(biāo)（PNI density index），實(shí)現(xiàn)了對(duì)神經(jīng)侵犯患者的精細(xì)化分層分析。結(jié)果顯示，神經(jīng)侵犯程度較高的患者，腫瘤細(xì)胞顯著上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)、軸突再生、細(xì)胞外基質(zhì)重塑以及施萬(wàn)細(xì)胞分化相關(guān)的信號(hào)通路。這提示腫瘤細(xì)胞并非被動(dòng)沿神經(jīng)擴(kuò)散，而是通過(guò)“神經(jīng)馴化”獲得了主動(dòng)的神經(jīng)導(dǎo)向性侵襲能力。
研究圖表
與此同時(shí)，神經(jīng)侵犯程度較高的患者微環(huán)境中，cDC2、M2型巨噬細(xì)胞、mCAF以及耗竭型CD8?T細(xì)胞等細(xì)胞亞群顯著富集，揭示神經(jīng)侵犯并非孤立事件，而是伴隨著顯著的纖維化反應(yīng)與免疫抑制狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)從空間和細(xì)胞層面揭示了神經(jīng)侵犯誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸與基質(zhì)重塑的深層生物學(xué)本質(zhì)。
研究不僅從空間多組學(xué)層面深化了對(duì)dCCA神經(jīng)侵犯機(jī)制的理解，也為患者分層、手術(shù)導(dǎo)航和切緣評(píng)估提供了潛在的分子標(biāo)志物。鑒定到的CLDN18、ANXA5、MUC1、CD59等在神經(jīng)侵犯病灶區(qū)域顯著上調(diào)的分子靶標(biāo)，具有明確的臨床轉(zhuǎn)化前景，有望為膽道惡性腫瘤神經(jīng)侵犯分子可視化提供依據(jù)。項(xiàng)目研究從課題設(shè)計(jì)到臨床轉(zhuǎn)化，全程貫穿董家鴻院士首倡的“精準(zhǔn)外科”理念，是精準(zhǔn)外科范式在肝膽胰腺腫瘤基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究中的又一重要體現(xiàn)。
研究成果以“亞細(xì)胞尺度空間圖譜揭示遠(yuǎn)端膽管癌神經(jīng)侵犯微環(huán)境的重塑特征”（A Subcellular Spatial Atlas Illuminates the Microenvironmental Remodeling of Perineural Invasion in Distal Cholangiocarcinoma）為題，于1月8日發(fā)表于《血液學(xué)與腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Hematology & Oncology）。
北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院肝膽胰中心科研型博士后季凡森，肝膽胰中心2021級(jí)博士生陳昊、病理科醫(yī)師李歡為論文共同第一作者；北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院董家鴻院士、肝膽胰中心副主任醫(yī)師王學(xué)棟、病理科主任尹洪芳、肝膽胰中心醫(yī)師唐炳鈞為論文共同通訊作者。病理科全體技師組對(duì)研究亦有重要貢獻(xiàn)。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金集成項(xiàng)目“膽道惡性腫瘤神經(jīng)侵犯關(guān)鍵分子功能可視化引導(dǎo)精準(zhǔn)手術(shù)的研究”支持。
論文鏈接：
https://link.springer.com/article/10.1186/s13045-025-01773-4
供稿：北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院
編輯：李華山
審核：郭玲
