清華大學(xué)副教授邵玥團(tuán)隊(duì)與合作者利用人多能干細(xì)胞，首次在體外培養(yǎng)出一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型，破解了WNT信號(hào)梯度悖論，建立了微尺度組織定向組裝技術(shù)，可對(duì)類(lèi)胃囊中不同譜系的組織模塊獨(dú)立開(kāi)展基因編輯。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《自然》。
胃是人體內(nèi)結(jié)構(gòu)精密的消化器官。在胃部結(jié)構(gòu)中，胃底和胃竇兩個(gè)區(qū)域沿著胃的前后軸方向有序分布，分別承擔(dān)了分泌與消化功能。這一非對(duì)稱(chēng)組織圖式在人體胚胎發(fā)育的第五周逐漸形成。
然而過(guò)去20年，圍繞這種組織圖式始終存在一個(gè)經(jīng)典悖論。WNT信號(hào)作為細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的通信系統(tǒng)幫助細(xì)胞決定生長(zhǎng)、分裂和存活的方式。發(fā)育生物學(xué)認(rèn)為，WNT信號(hào)沿前-后軸梯度是遞增的，并以此調(diào)控各器官前后組織圖式的分布。然而胃的非對(duì)稱(chēng)發(fā)育必須依賴(lài)沿前-后軸梯度遞減的WNT信號(hào)梯度。這個(gè)“信號(hào)梯度悖論”對(duì)傳統(tǒng)器官發(fā)育理論提出了挑戰(zhàn)。
研究團(tuán)隊(duì)從看似矛盾的信號(hào)梯度悖論出發(fā)，提出了新思路——胃的前后非對(duì)稱(chēng)組織圖式發(fā)育的背后，可能存在一個(gè)尚未被發(fā)現(xiàn)的“暗物質(zhì)”信號(hào)源，也就是新型WNT信號(hào)中心。
為探究這一假說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)受仿生學(xué)啟發(fā)構(gòu)建出模擬體內(nèi)器官發(fā)育的三維環(huán)境，并采用“多譜系協(xié)同發(fā)育”策略，利用人多能干細(xì)胞首次在體外培養(yǎng)出一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型（命名為Gastroid，類(lèi)胃囊）。該模型重現(xiàn)了早期胃器官沿前-后軸的非對(duì)稱(chēng)組織圖式發(fā)育，并在分子、細(xì)胞、組織學(xué)及解剖學(xué)等多個(gè)維度，展現(xiàn)出與人類(lèi)及小鼠胃發(fā)育特征的高度相似性。
該研究首次揭示了神經(jīng)組織是調(diào)控胃器官前后組織圖式發(fā)育不可或缺的信號(hào)中心，其通過(guò)與胃上皮組織協(xié)同發(fā)育過(guò)程中的非對(duì)稱(chēng)幾何關(guān)系，誘發(fā)的沿前-后軸遞減的WNT信號(hào)梯度是胃底-胃竇空間圖式形成的關(guān)鍵因素。這一發(fā)現(xiàn)不僅解決了WNT信號(hào)梯度悖論，也為在體外構(gòu)建高保真胃器官模型提供了新的原理和方法。
為進(jìn)一步解析胃發(fā)育中的譜系特異性調(diào)控機(jī)制，團(tuán)隊(duì)基于類(lèi)胃囊和神經(jīng)信號(hào)中心理論，提出了“人工信號(hào)中心”驅(qū)動(dòng)的“樂(lè)高式”發(fā)育重構(gòu)策略，建立了微尺度組織定向組裝技術(shù)。
編輯：李華山
