1月9日，清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）聯(lián)合清華大學(xué)生命學(xué)院、清華大學(xué)化學(xué)系在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文《深度對(duì)比學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)基因組級(jí)別藥物虛擬篩選》。該論文研發(fā)了一個(gè)AI驅(qū)動(dòng)的超高通量藥物虛擬篩選平臺(tái)DrugCLIP, 篩選速度對(duì)比傳統(tǒng)方法實(shí)現(xiàn)百萬(wàn)倍提升，同時(shí)在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率上也取得顯著突破。依托該平臺(tái)，團(tuán)隊(duì)打通了從AlphaFold結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)到藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵通道，首次完成了覆蓋人類(lèi)基因組規(guī)模的藥物虛擬篩選，為后AlphaFold時(shí)代的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)帶來(lái)新可能性。
長(zhǎng)期以來(lái)，藥物研發(fā)面臨“高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、低成功率”的難題，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與先導(dǎo)化合物篩選階段，受限于傳統(tǒng)工具的計(jì)算能力，絕大多數(shù)潛在靶點(diǎn)和化合物仍未被充分探索。如何在廣闊的生物與化學(xué)空間中精準(zhǔn)高效地發(fā)現(xiàn)活性化合物，是當(dāng)前創(chuàng)新藥物研發(fā)面臨的核心挑戰(zhàn)。
據(jù)了解，為突破虛擬篩選規(guī)模瓶頸，DrugCLIP創(chuàng)新性地構(gòu)建了蛋白口袋與小分子的“向量化結(jié)合空間”，將傳統(tǒng)基于物理對(duì)接的篩選流程轉(zhuǎn)化為高效的向量檢索問(wèn)題。該模型結(jié)合對(duì)比學(xué)習(xí)、3D結(jié)構(gòu)預(yù)訓(xùn)練與多模態(tài)編碼技術(shù)，能在三維結(jié)構(gòu)層面精準(zhǔn)建模蛋白-配體間的相互作用。訓(xùn)練后的高潛力分子將自然聚集于目標(biāo)蛋白口袋的向量鄰域，能夠有效支撐快速的大規(guī)模虛擬篩選。依托這一機(jī)制，DrugCLIP在128核CPU+8張GPU的計(jì)算節(jié)點(diǎn)上，能實(shí)現(xiàn)毫秒級(jí)打分與萬(wàn)億級(jí)日吞吐能力，篩選100萬(wàn)個(gè)候選分子僅需0.02秒，日處理能力達(dá)31萬(wàn)億次，對(duì)比傳統(tǒng)方法實(shí)現(xiàn)了百萬(wàn)倍提升。
團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)閆創(chuàng)業(yè)教授團(tuán)隊(duì)合作，在去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）的臨床相關(guān)靶點(diǎn)上開(kāi)展了系列生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。團(tuán)隊(duì)使用DrugCLIP模型從160萬(wàn)個(gè)候選分子中篩選出約100個(gè)高評(píng)分分子，同位素配體轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)顯示，其中15%為有效抑制劑，其中12個(gè)分子結(jié)合能力優(yōu)于現(xiàn)有抗抑郁藥物安非他酮。相關(guān)復(fù)合物結(jié)構(gòu)已通過(guò)冷凍電鏡解析，進(jìn)一步驗(yàn)證了DrugCLIP篩選結(jié)果的生物學(xué)可信度。
值得關(guān)注的是，DrugCLIP支持對(duì)AlphaFold預(yù)測(cè)的蛋白結(jié)構(gòu)和apo（無(wú)配體）狀態(tài)下的蛋白口袋進(jìn)行篩選，擴(kuò)大了其在真實(shí)藥物發(fā)現(xiàn)場(chǎng)景中的適用性。團(tuán)隊(duì)和清華大學(xué)劉磊教授團(tuán)隊(duì)合作，針對(duì)E3泛素連接酶TRIP12（thyroid hormone receptor interactor 12）進(jìn)行了虛擬篩選與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。過(guò)往研究發(fā)現(xiàn)，TRIP12是多種腫瘤、帕金森綜合征的潛在靶點(diǎn)，但是TRIP12缺少已知的小分子配體和復(fù)合物結(jié)構(gòu)。團(tuán)隊(duì)使用DrugCLIP模型，從160萬(wàn)個(gè)候選分子中高通量篩選出約50個(gè)高評(píng)分分子，SPR實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其中10個(gè)分子與TRIP12有結(jié)合能力，兩個(gè)親和力較高的分子也對(duì)TRIP12的泛素連接酶活性有一定的抑制活性。
此外，依托DrugCLIP，團(tuán)隊(duì)首次完成了人類(lèi)基因組規(guī)模的虛擬篩選項(xiàng)目，覆蓋約1萬(wàn)個(gè)蛋白靶點(diǎn)、2萬(wàn)個(gè)結(jié)合口袋，分析超過(guò)5億個(gè)小分子，富集出200萬(wàn)余個(gè)高潛力活性分子，構(gòu)建了目前已知最大規(guī)模的蛋白-配體篩選數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)已面向全球科研社區(qū)開(kāi)放，為基礎(chǔ)研究與早期藥物發(fā)現(xiàn)提供了強(qiáng)大數(shù)據(jù)支持。
DrugCLIP平臺(tái)現(xiàn)已免費(fèi)開(kāi)放，用戶(hù)無(wú)需本地部署，通過(guò)網(wǎng)頁(yè)上傳蛋白結(jié)構(gòu)即可啟動(dòng)篩選任務(wù)。平臺(tái)集成口袋/分子編碼、向量檢索、可視化與結(jié)果分析等功能，支持多種分子庫(kù)調(diào)用與自定義上傳，廣泛適用于科研機(jī)構(gòu)與企業(yè)用戶(hù)。
未來(lái)，DrugCLIP將與科研產(chǎn)業(yè)生態(tài)合作伙伴深度合作，在抗癌、傳染病、罕見(jiàn)病等方向加速新靶點(diǎn)與First-in-class藥物的發(fā)現(xiàn)。團(tuán)隊(duì)將持續(xù)優(yōu)化引擎性能、拓展支持模態(tài)，助力構(gòu)建一個(gè)更智能、高效與普惠的全球藥物創(chuàng)新生態(tài)。
編輯：李華山
