聚焦新型冠狀病毒肺炎疫情：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院專(zhuān)家訪(fǎng)談

引言：自2019年12月以來(lái)，武漢等地暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎疫情牽動(dòng)人心。社會(huì)各界人士，特別是一線(xiàn)醫(yī)務(wù)、疾控和科研人員，為抗擊新型冠狀病毒夙興夜寐，正在做出艱苦卓越的努力?？刂菩滦凸跔畈《痉窝琢餍斜仨毤辛α?、綜合施策，離不開(kāi)正確高效的領(lǐng)導(dǎo)指揮、全民參與的群防群治，也有賴(lài)于充分發(fā)揮科學(xué)研究的優(yōu)勢(shì)。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院有一支長(zhǎng)期活躍在傳染病研究一線(xiàn)的科研隊(duì)伍。在此，我們采訪(fǎng)了其中的五位教授，從他們各自的研究領(lǐng)域，分析新型冠狀病毒肺炎的發(fā)展態(tài)勢(shì)、目前科學(xué)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，為更快、更有效地遏制疾病的流行貢獻(xiàn)智慧和力量。

訪(fǎng)談的問(wèn)題從宏觀(guān)到微觀(guān)逐一展開(kāi)，涉及新型冠狀病毒肺炎的流行特征、致病機(jī)理、病毒的感染與進(jìn)入細(xì)胞機(jī)制、新藥和疫苗的研發(fā)等多個(gè)領(lǐng)域。本次接受訪(fǎng)談的五位教授以及他們的研究領(lǐng)域如下（按照回答問(wèn)題的先后順序排列）：

程峰教授：致力于重大傳染病的防控技術(shù)政策及人口遷徙與健康關(guān)聯(lián)研究。

程功教授：致力于蚊媒病毒傳染病致病傳播機(jī)理及抗病毒免疫研究。

向燁教授：致力于重要致病病毒如埃博拉、SARS、寨卡等組裝、復(fù)制與侵染機(jī)制研究。

饒子和院士：致力于開(kāi)展新發(fā)、再發(fā)人類(lèi)疾病病原體的藥物靶點(diǎn)蛋白復(fù)合體研究等。

張林琦教授：致力于艾滋病等人類(lèi)重大病毒性傳染病的致病機(jī)理、抗病毒藥物抗體和疫苗研究。

以下為訪(fǎng)談原文：

1、去年年底起，新型冠狀病毒肺炎在武漢暴發(fā)流行并傳播到其他省份和國(guó)家。從流行病學(xué)角度來(lái)看，這類(lèi)新型傳染病最有效的防控措施是什么？當(dāng)前面臨的最大挑戰(zhàn)是什么？2003年SARS暴發(fā)的防治經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)對(duì)這次新型冠狀病毒的防控有何借鑒意義？

程峰教授：

傳染病流行脫離不了三個(gè)基本環(huán)節(jié)，即傳染源、傳播途徑和易感人群。能夠散播病原體的人或動(dòng)物就是傳染源。傳播途徑是病原體離開(kāi)傳染源到達(dá)健康人所經(jīng)過(guò)的途徑，如空氣傳播、飲食傳播、生物媒介傳播等。易感人群是指對(duì)某種傳染病缺乏免疫力而容易感染該病的人群。任何針對(duì)這三個(gè)環(huán)節(jié)的有效措施就可以阻止傳染病的傳播。從2019年12月8日武漢出現(xiàn)第一例“不明原因肺炎”到診斷“新型冠狀病毒肺炎”的過(guò)程中，人們對(duì)病原體2019-nCoV病毒逐步有了認(rèn)知。在新型冠狀病毒肺炎暴發(fā)流行之時(shí)，最有效的防控措施是發(fā)現(xiàn)疑似病人和密切接觸者，確診病人和病毒攜帶者，并通過(guò)隔離、消毒和個(gè)人防護(hù)等措施來(lái)阻斷傳播途徑。當(dāng)前防控面臨的最大挑戰(zhàn)是盡快摸清病人底數(shù)，發(fā)現(xiàn)輕微癥狀或根本沒(méi)有癥狀的感染者，之后進(jìn)行隔離治療。

2002年11月16日，廣東佛山發(fā)現(xiàn)第一例嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome ,SARS)患者 ，這種新型冠狀病毒流行隨后引發(fā)了2003年非典型性肺炎暴發(fā)危機(jī)，病毒傳播到32個(gè)國(guó)家，感染8454人，死亡810人，直至2003年6月15日在中國(guó)內(nèi)地實(shí)現(xiàn)確診病例、疑似病例、既往疑似轉(zhuǎn)確診病例數(shù)均為零的“三零”紀(jì)錄。非典危機(jī)告誡人們，在文明高度發(fā)展的今天，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)也很難迅速掌控烈性傳染病的流行規(guī)律，防控傳染病需要跨學(xué)科、跨領(lǐng)域、跨國(guó)界的真誠(chéng)合作以及強(qiáng)有力的領(lǐng)導(dǎo)力。

2.這次發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎在短時(shí)間內(nèi)快速傳播，有些感染者的癥狀相對(duì)較輕，但一部分的病人比較嚴(yán)重，甚至有死亡的危險(xiǎn)。我們對(duì)這個(gè)新型冠狀病毒的致病和傳播機(jī)理有什么認(rèn)識(shí)嗎？有沒(méi)有更早和更有效的診斷方法？

程功教授：

據(jù)研究顯示，本次新型冠狀病毒與蝙蝠冠狀病毒有96%的同源性，但是與我們已知的SARS冠狀病毒同源性?xún)H為79%，與MERS同源性更低，說(shuō)明新型冠狀病毒很可能是來(lái)自于野生動(dòng)物。由于是一個(gè)動(dòng)物來(lái)源的病毒，人體免疫系統(tǒng)此前對(duì)這類(lèi)動(dòng)物病毒完全陌生、沒(méi)有任何免疫記憶，這也導(dǎo)致人群對(duì)這個(gè)病毒普遍易感，這是病毒在人群中快速傳播的主要原因。

不同感染者的臨床表征存在較大差異。根據(jù)目前統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，重癥或死亡病人多是有基礎(chǔ)疾病的老年患者，而輕癥患者中年輕人居多。導(dǎo)致這種臨床差異的原因很多，我列舉兩點(diǎn)：（1）免疫原因。一般老年人的免疫系統(tǒng)較年輕人弱，感染病毒后免疫系統(tǒng)響應(yīng)慢，病毒在體內(nèi)快速增繁殖引起重癥感染；而年輕人一般免疫系統(tǒng)建全，在病毒感染后可快速產(chǎn)生中和抗體及細(xì)胞免疫清除病毒。（2）遺傳差異。以病毒受體為例，目前已知新型冠狀病毒的受體是ACE2，這個(gè)蛋白在人體呼吸道及肺部有大量表達(dá)。但是，這個(gè)蛋白的表達(dá)量在個(gè)體之間有差異，其蛋白序列及性質(zhì)在個(gè)體之間也可能存在差異，這些遺傳差異可能導(dǎo)致不同人對(duì)病毒易感性不同，進(jìn)而導(dǎo)致感染后臨床表征不同。

這個(gè)病毒增殖較快，在感染期，病人口鼻腔分泌物、肺部灌洗液、血清中會(huì)存在病毒，可通過(guò)檢測(cè)病毒核酸來(lái)檢測(cè)病毒。目前的檢測(cè)手段應(yīng)該可滿(mǎn)足早期檢測(cè)的需要，但新型冠狀病毒的特點(diǎn)是潛伏期長(zhǎng)，感染者可長(zhǎng)時(shí)間無(wú)癥狀傳播病毒。因此，利用現(xiàn)有技術(shù)對(duì)潛在及疑似感染人群進(jìn)行更廣泛篩查對(duì)于疫情防控尤為重要。

3. 我國(guó)科學(xué)家已經(jīng)從感染者身上成功分離出新型冠狀病毒，并初步判定為新型冠狀肺炎的病原體。我們對(duì)這個(gè)病毒的結(jié)構(gòu)特征和侵染特點(diǎn)有什么了解? 與前幾年發(fā)現(xiàn)的SARS和MERS（中東呼吸綜合癥冠狀病毒）有什么區(qū)別？這些知識(shí)對(duì)我們防控傳播，特別是藥物和疫苗的研發(fā)有什么重要作用？

向燁教授：

從對(duì)已分離病毒的初步表征結(jié)果來(lái)看，新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒高度相似，都是不規(guī)則形態(tài)囊膜病毒，這類(lèi)病毒囊膜上都有明顯的突刺伸出，這些伸出的突刺加上整個(gè)囊膜整體形狀如皇冠一樣，這也是它們被叫做冠狀病毒的原因。冠狀病毒囊膜上的突刺是病毒編碼的糖蛋白形成，這些在囊膜表面上的糖蛋白在病毒侵染宿主細(xì)胞過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，主要參與宿主細(xì)胞表面受體分子的識(shí)別，以及介導(dǎo)病毒釋放其遺傳物質(zhì)到宿主細(xì)胞內(nèi)。

三年前，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院與生命學(xué)院合作對(duì)SARS冠狀病毒囊膜表面上的糖蛋白進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)研究，發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒囊膜表面上的糖蛋白具有復(fù)雜構(gòu)像，其受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域存在多種構(gòu)象，其中以不能與受體結(jié)合的非激活構(gòu)像占主導(dǎo)，大部分中和抗體對(duì)于這種非激活構(gòu)象不起作用，這將增加藥物特別是疫苗研發(fā)的復(fù)雜性。這種現(xiàn)象在SARS及MERS冠狀病毒中都存在，而在其它感染人的冠狀病毒中不存在，而根據(jù)新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒相似性，并且其也很可能利用ACE2作為受體，可以推斷，新型冠狀病毒表面糖蛋白也極有可能具有類(lèi)似特點(diǎn)，這意味著新型冠狀病毒疫苗研發(fā)及靶向侵染過(guò)程的藥物研發(fā)都有可能有一定的復(fù)雜性。

4. 我們有針對(duì)冠狀病毒的特效藥嗎？當(dāng)前我們藥物研發(fā)的重點(diǎn)在哪里？最近幾年，科學(xué)家們解析了很多冠狀病毒重要蛋白的分子結(jié)構(gòu)，這些研究成果如何推動(dòng)我們新藥研發(fā)的創(chuàng)新進(jìn)程？前幾天在媒體上報(bào)道的抗艾滋病藥物治療新型冠狀病毒肺炎有理論依據(jù)嗎？

饒子和院士：

目前針對(duì)冠狀病毒還沒(méi)有臨床使用的特效藥物。我們認(rèn)為，目前針對(duì)冠狀病毒的藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)在于如何推動(dòng)現(xiàn)有抑制劑的臨床試驗(yàn)工作。針對(duì)傳染性疾病，尤其是突發(fā)、急性傳染病的藥物開(kāi)發(fā)有個(gè)特點(diǎn)，疫情來(lái)的時(shí)候大家一擁而上，公眾、媒體紛紛疾呼，然而疫情一過(guò)，人們很快就不再關(guān)心，而且突發(fā)、急性傳染病的病例少、病程短，沒(méi)有經(jīng)濟(jì)效益，企業(yè)也不愿意投入資金開(kāi)發(fā)，這些都是制約冠狀病毒藥物開(kāi)發(fā)的核心問(wèn)題。我的研究組從2003年SARS疫情開(kāi)始，從事冠狀病毒和抑制劑研究已經(jīng)17年了，早已獲得了能夠?qū)Ω鞣N冠狀病毒具有良好抑制效果的抑制劑，而且都做過(guò)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但經(jīng)過(guò)多次呼吁和努力，十多年來(lái)仍沒(méi)有得到社會(huì)足夠的重視和投入以開(kāi)展臨床研究。這次新型冠狀病毒肺炎的暴發(fā)再次警告我們，防控傳染病需要改變社會(huì)上針對(duì)基礎(chǔ)研究葉公好龍、臨時(shí)抱佛腳的態(tài)度；科研人員要切實(shí)把基礎(chǔ)研究做好、做實(shí)；政府應(yīng)多傾聽(tīng)和重視專(zhuān)家意見(jiàn)，在平時(shí)也做好充分的準(zhǔn)備，才能從容應(yīng)對(duì)突然的疫情。

前段時(shí)間媒體上報(bào)道了抗艾滋病藥物治療新型冠狀病毒肺炎的案例，我們認(rèn)為，針對(duì)HIV蛋白酶的抑制劑，根據(jù)以往報(bào)道，能夠?qū)ARS冠狀病毒具有一定抑制效果，SARS冠狀病毒和新冠狀病毒具有較高同源性，可能有類(lèi)似的抑制效果，但是其臨床效果，還需要臨床研究展開(kāi)系統(tǒng)評(píng)估，其分子機(jī)制也需要通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)進(jìn)一步研究明確。

5. 預(yù)防傳染病感染和傳播最有效的醫(yī)學(xué)手段是疫苗。從現(xiàn)階段我們對(duì)新型冠狀病毒的認(rèn)識(shí)和技術(shù)手段，研發(fā)疫苗的重點(diǎn)和難點(diǎn)在哪里？最快需要多少時(shí)間？

張林琦教授：

在過(guò)去的十幾年中，特別是2003年SARS暴發(fā)以來(lái)，科技界加強(qiáng)了對(duì)冠狀病毒與免疫系統(tǒng)相互作用的系統(tǒng)研究。研究發(fā)現(xiàn)冠狀病毒的表面蛋白是保護(hù)性抗體反應(yīng)的重要靶點(diǎn)，因而是疫苗的關(guān)鍵組成。該結(jié)論無(wú)論在利用恢復(fù)期病人血清治療重癥病人方面，還是在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面都得到了驗(yàn)證。這一結(jié)論同樣在2012年MERS暴發(fā)的研究中獲得證實(shí)。這些發(fā)現(xiàn)為我們研發(fā)新型冠狀病毒疫苗提供了非常重要的指導(dǎo)。因此，在研的疫苗靶點(diǎn)大都是針對(duì)冠狀病毒表面蛋白。其中，有的針對(duì)全長(zhǎng)蛋白，有的針對(duì)其受體結(jié)合區(qū)部分。采用的策略大概包括滅活疫苗、載體疫苗、重組蛋白疫苗以及核酸疫苗等。其目標(biāo)都是一致的，即誘導(dǎo)高水平能夠阻斷病毒與細(xì)胞受體結(jié)合的廣譜中和抗體。此外，由于這些疫苗的生產(chǎn)技術(shù)和工藝開(kāi)發(fā)比較成熟，大大加快了抗新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)進(jìn)程，其安全性和有效性評(píng)估也會(huì)隨之加速。清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)在研發(fā)冠狀病毒疫苗和抗體方面已經(jīng)積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，使疫苗在研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中，既保證科學(xué)性又保證可行性。自從新型冠狀病毒發(fā)現(xiàn)以來(lái)，我們就立即開(kāi)始了重組疫苗的構(gòu)建工作，放棄了春節(jié)與家人的團(tuán)聚，全力推進(jìn)、日夜兼程，希望率先研發(fā)成功新型冠狀病毒疫苗。

通過(guò)對(duì)SARS病毒和MERS病毒研究，科研人員在傳染病防控方面取得了一些有益的經(jīng)驗(yàn)，特別是利用最新的技術(shù)和手段，在研究冠狀病毒的傳播特點(diǎn)、致病機(jī)理、結(jié)構(gòu)和功能、藥物疫苗等方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。奮斗在科研一線(xiàn)的清華大學(xué)教授們，正在帶領(lǐng)朝氣蓬勃的研究團(tuán)隊(duì)，夜以繼日、爭(zhēng)分奪秒的展開(kāi)研究，希望用最快的速度和最高的質(zhì)量，研發(fā)成功安全有效的藥物和疫苗，為遏制新型冠狀病毒的進(jìn)一步蔓延，為預(yù)防和根治新型冠狀病毒肺炎作出突出貢獻(xiàn)。

供稿：醫(yī)學(xué)院

編輯：周襄楠

審核：戚天雷